《NEJM医学前沿》邀请首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心王拥军教授团队梳理了2022年卒中临床研究十大进展、待解决问题和在研试验。中国团队2022年表现尤为突出，在NEJM、Lancet和JAMA等顶刊共发表7篇卒中临床研究。王拥军*，熊云云首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心*通讯作者回首这一年，国内外卒中研究者在院前转运、再灌注治疗及合并用药、神经保护、二级预防和基因靶向药物研发等领域取得了多个突破。2022年岁末之际，让我们共同回顾过去一年卒中领域的重大进展，共同找寻卒中研究的未来道路。1. 独辟蹊径：院前转运新模式或改进偏远地区就诊流程大血管闭塞导致的缺血性卒中患者越早接受血管内治疗，获益的可能性就越大[1]。然而，在偏远地区，初级卒中中心往往不能开展血管内治疗，由此造成了患者治疗的延误。将疑似大血管闭塞的患者绕过初级卒中中心直接送至能够开展血管内治疗的高级卒中中心可能是一个救治策略。2022年5月，来自西班牙的Marc Ribo团队发表了RACECAT随机对照临床试验的结果[2]。该研究是一项多中心、基于人群的整群随机对照试验，在西班牙加泰罗尼亚地区纳入了1401例在院前急救中疑似大血管闭塞但当地卒中中心无法开展血管内治疗的卒中患者，其中688例患者直接分流至可开展血管内治疗的高级卒中中心，713例患者仍就诊于当地初级卒中中心，而后再转运至高级卒中中心。研究发现，在随访3个月时，直接分流至高级卒中中心的患者的改良Rankin量表（mRS）评分与就诊于初级卒中中心的患者无显著统计学差异（3 [2~5] vs. 3 [2~5]；校正共同比值比[adjusted common odds ratio]，1.03；95% CI，0.82~1.29）。这提示在加泰罗尼亚的非城区，对于大动脉闭塞性卒中患者，直接分流至高级卒中中心和先就诊于初级卒中中心再转运至高级卒中中心两种转运方式在90天的功能结局方面没有显著差异，但该结论需要其他地区和场景下更多的试验数据支持。与之相对的另一个思路是转运医生，而不是转运患者。在发表上述研究的同一期JAMA，来自德国的Gordian Hubert团队发表了有关飞行介入团队的研究结果[3]。该团队于2021年提出“飞行介入团队”（Flying Intervention Team）模式——患者转运到最近的具备卒中单元、导管室和停机坪的初级卒中中心，如果患者具备血管内治疗指征，则介入团队紧急坐直升机飞至初级卒中中心，开展血管内治疗。本研究为非随机、非设盲的对照研究，对比了飞行介入团队模式与传统的患者转运模式对介入治疗延误时间和患者预后的影响。研究共纳入了157例患者，72例患者进行飞行介入团队治疗，其中60例（83%）接受了血管内治疗，另外85例进行传统转运，其中57例（67%）传统转运组接受了血管内治疗。结果显示，飞行介入团队组从决定采取血管内治疗到开始治疗的时间中位值为58（51~71）分钟，而患者传统转运组为148（124~177）分钟，两组差值90分钟（95% CI，75~103；P<0.001）。3个月随访时，两组患者（均接受血管内治疗）mRS评分没有显著性差异（3 [2~6] vs. 3 [2~5]；校正common OR，1.91；95% CI，0.96~3.88；P=0.07)。而在事后分析中，将全部人群（包括未接受介入治疗人群）纳入分析后，飞行介入团队组的3个月临床预后优于传统转运组。该研究表明“飞行介入团队”模式可以减少血管内治疗前延误，因此可以考虑应用于卒中院前转运流程中。但因为该研究样本量较小，因此对于结果需谨慎解读，尤其是该模式对于患者功能预后及在其他地区的适用性都需要进一步研究。以上研究提示，将偏远地区的疑似大血管闭塞的卒中患者跨过初级卒中中心直接转运到高级卒中中心没有改善患者的预后，而飞行介入团队策略尽管在接受介入治疗的患者中也没有体现出对临床结局的改善，但是明显减少了血管内治疗的延误。哈佛医学院的Kori Zachrison和Lee Schwamm教授在对上述两个研究的述评中指出：院前转运是整个卒中医疗体系的重要一环，无论是患者转运还是医生飞行都创新了转运模式，为解决偏远地区医疗资源的匹配难题进行了有益的探索。但新模式的实行还需要考虑人力物力、转运时间、医疗条件等多种因素的影响，未来需要有更多探索介入治疗前转运流程的研究，在不同地区、不同场景、不同人群中探讨最适宜的转运模式。除了院前转运，对于卒中医疗体系其他环节——如改善院前识别、院前评估甚至血管内治疗公平可及性——新模式、新措施的探索，将为整个医疗体系的改进提供新机遇[4]。2. 曙光初现：替奈普酶将打开静脉溶栓新格局阿替普酶在脑血管领域是唯一具有确切循证医学证据支持的静脉溶栓药物，然而阿替普酶溶栓的再通率和预后并不理想[5,6]。从2010年开始，第三代溶栓药替奈普酶（tenecteplase，TNK）崭露头角。多项研究对比了标准剂量阿替普酶与TNK在缺血性卒中静脉溶栓治疗中的安全性与有效性[7-9]，然而我们仍缺乏大型3期随机对照试验的证据。挪威的Christopher Kvistad团队曾牵头开展了一项TNK治疗缺血性卒中的3期临床试验NOR-TEST [8]。该试验采用了随机对照、开放标签、多中心、盲法评价、优效性的设计，对比高剂量的TNK（0.4 mg/kg）与标准剂量的阿替普酶，发现90天功能结局即mRS评分0~1的比例没有组间差异。然而，NOR-TEST试验的阴性结果可能是由于入组患者整体神经功能受损情况过轻（美国NIH卒中量表[NIHSS]中位数为4），且25%入组患者是短暂性脑缺血发作（TIA）或假性卒中。为进一步探索中重度卒中患者（NIHSS≥6）中TNK与阿替普酶的疗效及安全性，NOR-TEST 2 Part A试验采用了随机对照、开放标签、多中心、盲法评价、非劣效性的研究设计，计划纳入至少1036名患者，试验因两组安全性事件失衡而提前终止[10]，最终入组了204例患者。结果发现，0.4 mg/kg TNK与标准剂量阿替普酶相比，降低了90天良好功能结局的比例（32% [31/96] vs. 51% [52/101]；未校正OR，0.45；95% CI，0.25~0.80；P=0.0064），增加了颅内出血风险。NOR-TEST 2 Part A提示需要谨慎使用TNK 0.4 mg/kg这一用量，NOR-TEST 2 Part B正在探索另一剂量TNK 0.25 mg/kg与阿替普酶在中重度卒中患者中的疗效及安全性。另一项由加拿大Bijoy Menon教授牵头的AcT试验[11]是一项开放标签、多中心、非劣效性、随机对照的3期临床试验，入组发病4.5小时内急性缺血性卒中并伴有神经功能缺损的成年患者，符合纳入条件的患者被1:1随机分配到0.25 mg/kg TNK组或0.9 mg/kg阿替普酶组。研究最终纳入了1600名患者，其中TNK组816人，阿替普酶组784人。最终，36.9%（296/802）的TNK组患者及34.8%（266/765）的阿替普酶组患者实现90~120天的良好功能结局（mRS评分，0~1），未校正的风险差异[RD，risk difference]为2.1%（95% CI，−2.6~6.9），置信区间下限达到了预设的−5%的非劣效界值。在安全性方面，两组的24小时内症状性颅内出血（sICH）率和90天死亡率均无统计学差异。结果提示，在90天时，0.25 mg/kg TNK溶栓的功能结局不劣于标准剂量阿替普酶，甚至有优势的趋势，并且不增加颅内出血的风险。AcT试验是缺血性卒中领域迄今为止进行的最大规模的TNK溶栓试验，并且纳入条件接近真实临床环境，为4.5小时内0.25 mg/kg TNK对缺血性卒中患者静脉溶栓提供了高质量证据。随着AcT等试验的发表，TNK成为未来可期的溶栓新星。挪威的Else Sandset教授和美国的Georgios Tsivgoulis教授共同对AcT研究进行了述评，其指出AcT研究与真实世界研究数据一起，为0.25 mg/kg的TNK溶栓的安全性和有效性提供了强有力的证据；尽管TNK对于超时间窗及醒后卒中患者的疗效仍值得探索，但对于4.5小时标准时间窗内的溶栓治疗，目前的TNK相关研究结果可能足以改变临床实践指南及溶栓试验方案[12]。目前全球范围内已有26个国家合作开展超过60项使用TNK治疗缺血性卒中的研究，20余个TNK溶栓相关的临床试验正在进行，以探究TNK对于轻型卒中、醒后或不明发病时间的卒中、大动脉闭塞、后循环卒中、桥接取栓、动脉溶栓、移动卒中单元等一系列临床实践问题的有效性及安全性。这些试验成果将进一步解决TNK溶栓相关的适用人群与新模式的问题。在rt-PA应用近30年后的今天，静脉TNK时代终于即将到来。3. 峰回路转：静脉溶栓桥接机械取栓仍然是首选在前循环大血管闭塞的缺血性卒中患者中，直接取栓是否不劣于桥接取栓是近些年来脑血管领域的热点话题。我们在《王拥军教授：2020卒中十大重要进展及未解决的临床问题》和《王拥军教授：2021卒中临床研究十大进展和待解决问题》中曾详细解读既往4项大型临床试验。其中两项中国研究DIRECT-MT和 DEVT [13,14]发现，直接取栓不劣于静脉溶栓桥接取栓。然而，来自日本的SKIP [15]和欧洲的MR CLEAN-NO IV [16]两项研究则没有显示出直接取栓的非劣效性或优效性。另外两项直接取栓 vs. 桥接取栓的大型试验在今年发布了研究结果，为该问题提供了更多数据。
澳大利亚的Peter Mitchell和Barnard Yan教授牵头的DIRECT-SAFE研究[17]是一项对比直接取栓与桥接治疗的国际多中心、随机对照、开放标签、终点盲法、非劣效性临床试验。该研究共入组295例发病4.5小时内的颅内大动脉闭塞患者。在90天功能结局方面，直接取栓组和桥接取栓组分别有55%（80/146）和61%（89/147）的患者达到了mRS评分0~2分（ITT集风险差异，−0.051；95% CI，−0.16~0.059），没有达到事先设定的非劣效界值−10%，未能证实直接取栓组的非劣效性。两者的死亡率、sICH比例等安全性结局事件未见显著差异。该研究未能证明直接取栓非劣效于桥接治疗，提示应将桥接取栓作为指南推荐的标准治疗。
与DIRECT-SAFE同期发表于Lancet的、由瑞士Urs Fischer教授和Johannes Kaesmacher发起的SWIFT-DIRECT [18]是一项来自欧洲和加拿大的多中心随机对照非劣效性研究，共随机入组423例患者，其中408例纳入主要有效性结局分析。在90天随访时，直接取栓组有57%（114/201）的患者达到良好神经功能预后，而桥接治疗组有65%（135/207）达到良好神经功能预后（校正风险差异，−7.3%；95% CI，−16.6~2.1），单侧95% CI低限−15.1%，未达到预设的−12%非劣效界值。此外，直接取栓组成功的再通比例低于桥接治疗组（91% [182/201] vs. 96% [199/207]；风险差异，−5.1%；95% CI，−10.2~0.0；P=0.047）。因此，本研究也未显示直接取栓组的非劣效性，说明取栓前不能跨过静脉取栓。
总之，上述两项研究未能证实在急性大动脉闭塞的患者中直接取栓不劣于桥接治疗。桥接治疗仍然是大血管闭塞患者的首选治疗。同期述评分析静脉溶栓有取栓前再通作用、对于因血管迂曲等取栓不能成功及远端栓子的清除有优势，且桥接治疗可提高机械取栓成功率，这使得静脉溶栓成为取栓前不可跳过的环节[19]。回顾既往的六项试验，我们在观察到结果各异的同时也应注意到研究人群存在的异质性，包括地区、病因、人种等，不同经济水平国家的医疗流程也存在差异。此外，非劣效界值与临床实际价值之间的差异值得深入分析和探讨，溶栓药物、取栓装置和取栓前诊治流程的更新也会影响直接取栓和桥接取栓孰优孰劣。值得注意的是，上述研究均很少纳入涉及院间转诊的患者。针对TNK桥接治疗与直接取栓的BRIDGE-TNK（NCT04733742）和DIRECT-TNK（NCT05199194）临床试验正在进行中，将为该领域提供更充足的证据。4. 开拓创新：反向桥接提高有效再灌注在以往取栓的随机对照试验中，血管内治疗后再通比率虽然达到70%以上，但90天随访良好预后率却不足50% [20,21]。微循环再灌注不良可能是导致再通后仍然预后不良的原因[22-24]。动脉溶栓治疗可能是一种有效改善微循环灌注的方法。一项由西班牙Angel Chamorro团队发起的多中心、双盲、2b期取栓后动脉溶栓随机对照试验CHOICE，探讨了取栓成功再通后辅助动脉内阿替普酶治疗能否改善预后[25]。该研究计划纳入每组100位受试者，最终因为入组缓慢及安慰剂缺乏而提前终止，共有113例患者随机接受治疗。结果显示，90天mRS评分0~1患者在阿替普酶组为59.0%（36/61），在安慰剂组为40.4%（21/52）（校正风险差异，18.4%；95% CI，0.3%~36.4%；P=0.047）。同时，阿替普酶组出血风险更低，24小时内出现sICH的风险和90天死亡率比例更低。该研究结果首次提示了在急性大血管闭塞性缺血性卒中机械取栓术后成功再灌注的患者中，与安慰剂相比，联合动脉内阿替普酶溶栓治疗在90天时有更大可能性获得良好的神经功能预后。美国的Pooja Khatri教授指出，CHOICE研究支持取栓成功再通后动脉溶栓策略的应用，但由于置信区间较宽，且该试验提前终止，样本量较小，其结论仍然需要更大样本量研究证实。但作为一项2期探索性试验，它打开了改善微循环的治疗空间和思路。动脉溶栓对功能预后的提高可能是通过改善微循环来实现的，寻找提高微循环灌注的新的溶栓、抗栓及抗炎药物也值得进一步探索[26]。5. 知难而进：大面积脑梗首添机械取栓证据由于缺乏高质量证据，对于Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）<6分或核心梗死体积大于70 ml的大核心梗死患者，既往指南并未推荐机械取栓治疗，但荟萃分析显示大梗死核心患者也可能从机械取栓获益[27]。考虑到大梗死核心很难获得较好的功能结局，且更容易出现脑疝、出血转化等并发症，因此进行机械取栓须谨慎权衡再通带来的获益和风险，也对临床试验的设计提出了更高要求。来自日本Takeshi Morimoto团队的RESCUE-Japan LIMIT试验率先带来了好消息[28]。该研究为多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验，入组203例伴有前循环大血管闭塞的大核心梗死（弥散加权成像[DWI] ASPECTS，3~5分）患者（相关阅读：《突破禁区！机械取栓治疗大核心梗死卒中试验成功》）。90天随访显示，血管内治疗组mRS评分0~3分的患者比例为31%（31/100），而药物治疗组为12.7%（13/102）（相对危险度，2.43；95% CI，1.35~4.37；P=0.002）。血管内治疗组的脑出血发生率为58%（58/100），药物治疗组为31.4%（32/102）（P<0.001）。血管内治疗组和药物治疗组的症状性颅内出血（sICH）发生率及死亡率相似。研究表明对于DWI ASPECTS评分3~5分的患者，血管内治疗在功能性结局方面优于药物保守治疗，但也会增加出血风险。同时，我们也要注意到本试验与其他取栓试验的一些区别，包括良好功能结局定义为mRS 0~3分，而大多数取栓试验定义为mRS 0~2分。筛选患者期间梗死大小的ASPECT评分主要基于磁共振成像的结果，而不是CT。同时，用MRI评估大血管闭塞可能会高估血管闭塞程度，因此本试验可能会纳入一些CTA下仅为严重血管狭窄而非血管闭塞的患者。另外，本试验的溶栓比例和剂量（0.6 mg/kg）偏低[29,30]。总的来说，该试验打破了大梗死核心取栓的禁区，更多患者将可能通过取栓治疗获益。6. 柳暗花明：基底动脉机械取栓明确获益与前循环取栓的如火如荼相比，后循环取栓的临床试验连续遇冷[31,32]。但后循环卒中，特别是基底动脉闭塞的患者有更高的死亡和致残风险[33]，因此基底动脉闭塞患者的机械取栓治疗仍值得深入研究。真实世界队列研究亦提示基底动脉闭塞患者可以从机械取栓治疗中获益[34,35]。那么，如何通过设计良好的临床试验获得高质量证据成为了基底动脉闭塞取栓的下一个研究重点（相关阅读：《两中国团队同发NEJM！急性基底动脉闭塞血管内取栓迎来黎明》）。BAOCHE研究由首都医科大学宣武医院吉训明教授团队牵头开展，旨在评价对于发病6~24小时内的基底动脉闭塞患者，使用血管内机械取栓的有效性及安全性[36]。研究设计为多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验。研究原计划纳入318例患者，但由于期中分析证实了取栓的有效性，入组提前终止。
在纳入统计分析的217例患者中，取栓组和对照组分别有46%（51/110）和24%（26/107）的患者达到主要疗效终点（90天mRS，0~3分），有显著的统计学差异（校正率比[rate ratio]，1.81；95% CI，1.26~2.60；P<0.001）。在安全性结局上，根据SITS-MOST标准定义的sICH率在取栓组为6%（6/102），高于对照组1%（1/88）（率比，5.18；95% CI，0.64~42.18）。90天的死亡率在取栓组为31%（34/110），对照组为42%（45/107）（校正危险比[risk ratio]，0.75；95% CI，0.54~1.04）。研究表明，基底动脉闭塞6~24小时内，接受机械取栓治疗相比标准药物治疗可以带来更好的90天功能结局，但会增加围手术期并发症和脑出血风险。
ATTENTION研究是由中国科学技术大学附属第一医院刘新峰、胡伟教授团队牵头开展的多中心、开放标签、终点盲法评价、随机对照临床试验，旨在评价在基底动脉闭塞后12小时内机械取栓的有效性和安全性。患者以2:1的比例随机分配至机械取栓组（干预）或最佳药物治疗组（对照）[37]，共入组340例作为意向治疗人群，其中机械取栓组226例，药物治疗组114例。46%（104/226）的取栓组患者和23%（26/114）的对照组患者90天mRS评分为0~3（校正率比，2.06；95% CI，1.46~2.91；P<0.001）。取栓组有5%（12/226）发生sICH，对照组则未发生颅内出血。取栓组90天时的死亡率更低。研究最终表明，基底动脉闭塞12小时内进行机械取栓可以带来更好的功能结局，但同时也会增加围手术期脑出血风险。
上述两个基底动脉取栓试验与其他基底动脉取栓试验相比有更高的大动脉粥样硬化比例，以及因此造成更多患者接受血管成形术或支架植入术治疗。另外，上述两个试验患者接受静脉溶栓的比例更低。因此这些试验的疗效证据对于颅内大动脉粥样硬化患病率高且静脉溶栓使用率低的人群似乎最有力[31,32,38]。以上两项研究最终证实了血管内取栓治疗对于急性基底动脉闭塞患者有显著获益，填补了后循环大血管闭塞性卒中血管内治疗缺乏高质量研究证据的空白。7. 精益求精：机械取栓围手术期用药研究提供新思路机械取栓已经成为缺血性卒中患者急性期一线治疗方案，其再通率高达90%，但患者的90天良好功能结局还有很大提升空间。机械取栓围手术期用药相关证据相对较少，而包括早期抗栓、降压治疗等在内的药物治疗可能对改善患者90天良好功能结局有帮助[39]。对接受血管内治疗的缺血性卒中患者来说，围手术期抗栓药物也许可以进一步优化再灌注并降低缺血相关并发症发生风险[40]。但是目前尚不清楚围手术期抗栓药物的获益是否大于其带来的出血风险[41]。指南不推荐早期使用阿司匹林[39.42]，而对血管内治疗患者的肝素治疗则没有明确推荐意见。为了探索血管内治疗患者围手术期静脉使用阿司匹林和普通肝素的有效性和安全性，荷兰Erasmus大学医疗中心的Wouter van der Steen团队进行了MR CLEAN-MED研究[43]。这是一项开放标签、终点盲法评价的多中心随机对照临床试验。入组诊断为缺血性卒中合并前循环大血管闭塞（内颈动脉，大脑中动脉M1或M2段），且可以在发病6小时内接受血管内治疗患者。研究采用2×3析因设计，患者在股动脉穿刺开始1:1随机静脉阿司匹林治疗或不接受该治疗，同时1:1:1随机接受中等剂量普通肝素、小剂量普通肝素或不接受肝素治疗。研究共有628名患者进入了意向性分析集，其中49%（310/628）的患者接受了静脉阿司匹林治疗，51%（318/628）的患者未接受阿司匹林治疗；与未接受阿司匹林的患者相比，阿司匹林治疗组功能结局更差但差异没有达到统计学意义（90天mRS评分，3 vs. 2；校正common OR，0.91；95% CI，0.69~1.21）；同样，与未接受肝素治疗的患者相比，肝素治疗组功能结局更差但差异没有达到统计学意义（90天mRS评分，3 vs. 2；校正common OR，0.81；95% CI，0.61~1.08）。在安全性方面，阿司匹林和肝素都会增加sICH风险。研究结论表明，围术期使用阿司匹林或肝素均会提升出血风险，且没有明显改善血管内治疗功能结局。Lancet同期发表的述评肯定了本研究的独创意义，但同时提醒注意以下方面：析因试验的设计和分析对结果的解释不够直观；过高比例的患者（79%）从初级医院转入高级卒中中心，且缺乏关于院前和院内延误的详细信息。这可能是由于直接到达血栓切除术中心的合格患者被优先纳入同时进行的MR CLEAN-NO IV试验；未排除以前接受过抗血小板或抗凝治疗的患者，这些患者静脉溶栓的出血风险更高[44]。关于围手术期抗栓治疗的更多信息还需要后续临床试验数据的进一步补充。机械取栓本身可能会造成血管内皮损伤，引起内皮下胶原暴露，血小板聚集黏附，导致后续再闭塞或血栓并发症的发生[45,46]。替罗非班是一种高选择性非肽血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，半衰期相对较短，能可逆阻止血小板聚集，在心血管介入领域获得了减少血栓并发症的证据[47-49]。但是，脑血管介入领域仍缺乏关于替罗非班的随机对照试验证据。因此，重庆新桥医院（陆军军医大学第二附属医院）杨清武教授团队开展了RESCUE BT研究[50]，旨在探讨静脉使用替罗非班是否能在不增加颅内出血或死亡等不良事件的前提下减轻缺血性卒中血管内治疗后的残疾负担。RESCUE BT研究是一项研究者发起的、多中心、双盲随机对照试验，入组了发病24小时内合并前循环大动脉闭塞（内颈动脉，大脑中动脉M1或M2）的拟接受机械取栓的缺血性卒中患者。研究共入组948例患者，患者1:1随机化后5分钟内开始接受静脉替罗非班或安慰剂注射。该试验排除了接受静脉溶栓的患者。在主要结局方面，两组未见mRS分布统计学差异（90天mRS中位分数，3 vs. 3；校正common OR，1.08；95% CI，0.86~1.36；P=0.50）。在安全性结局方面，sICH两组发生率相似）。基于影像学判定的颅内出血事件在替罗非班组略高。尽管总体研究人群主要结局为阴性，但在亚组分析中，大动脉粥样硬化病因组替罗非班治疗后的功能结局更好（P=0.049），但交互作用分析提示无统计学意义（P=0.09）。结论提示，在接受血管内血栓切除术的大血管闭塞急性缺血性卒中患者中，血管内治疗前静脉注射替罗非班与安慰剂相比，90天时残疾严重程度无显著差异。研究结果不支持在血管内血栓切除术前静脉注射替罗非班治疗急性缺血性卒中。机械取栓患者的血压控制一直是围手术期管理需要明确的临床要素之一。2017年，MR CLEAN试验事后分析显示接受机械取栓的患者基线收缩压（取栓前）与功能结局成“U”型曲线关系，即过高或过低的基线收缩压与不良功能结局有关，且过高的基线收缩压与sICH风险增加有关。为了进一步完善对机械取栓患者最佳血压管理的认识，上海长海医院刘建民教授团队联合澳大利亚乔治全球健康研究院的Craig Anderson共同开展了ENCHANTED2/MT研究[51]。该研究是一项研究者发起的、多中心、开放标签、盲法评价终点的随机对照3期临床试验。研究纳入了由大血管闭塞导致缺血性卒中的成年患者，患者须接受机械取栓治疗且达到成功再通，且在再通后3小时内收缩压超过140 mmHg持续十分钟。入组患者随机分配至强化降压组（1小时内收缩压降至120 mmHg以下并维持72小时）或标准降压组（1小时内收缩压降至140~180 mmHg并维持72小时）。研究计划入组2257例患者，但由于强化降压组持续显示出的不良结局趋势而提前终止，最终强化降压组有407例患者，标准降压组有409例患者。在90天随访时，强化降压组的功能结局更差（mRS总体分布：common OR，1.37；95% CI，1.07~1.76；P=0.01）。另外，第7天死亡或神经系统恶化发生率在强化降压组高于标准降压组，sICH在两组发生率相似。该研究证实将收缩压维持在120~140 mmHg总体上是更安全、更有利于功能结局的，因此不推荐<120 mmHg的激进降压管理。同时，该研究将结合半暗带等数据进行进一步分析。同期述评认为，该研究结论对于东亚人更有意义。此外，血压目标值对结局的作用还需考虑治疗依从性、血压变异性、脑灌注调节机制、再灌注情况等，我们也不能排除基线血压和降压药物本身对研究结局的影响。总的来说，该试验率先向围手术期血压控制迈出了关键性一步，未来的临床试验将给予更详细、更个性化的研究结果[52]。以再灌注治疗为起点，未来可以探索更多序贯或联合治疗手段，包括围手术期管理、脑保护治疗等，以进一步提升再灌注治疗的整体疗效。8. 拨云见日：缺血预适应或成神经保护新方法全球范围内只有不到5%的卒中患者能够接受再灌注治疗[53]，对于无法完成再灌注治疗的患者，积极寻找神经保护疗法成为改善缺血性卒中患者功能预后的热点。除了神经保护剂，神经保护治疗还包括远端缺血预适应（RIC，remote ischemic conditioning）、常压吸氧、经颅直流电刺激等。RIC是指通过对双上肢反复、适度的缺血训练后，诱导心、脑、肾等重要脏器对严重缺血、缺氧（如脑梗、脑供血不足、血管狭窄或闭塞）的保护，达到心脑血管病治疗和预防的作用。目前已有多项动物实验[54,55]和小样本临床研究[56-58]显示了RIC在缺血性卒中脑保护中的安全性与有效性，但缺乏可靠的循证医学证据支持。首都医科大学宣武医院吉训明教授团队进行了一项有关症状性颅内血管狭窄的慢性缺血预适应试验（RICA）[59]。该研究采用双盲随机对照试验设计，入组了3033例40~80岁由颅内动脉狭窄（50%~99%）曾引起缺血性卒中（30天内）或TIA（15天内）的患者。患者随机接受远隔缺血预适应或假手术治疗至少12个月，在5年随访期内，干预组缺血性卒中再发风险差异不明显（16.9% [257/1517] vs. 19.0% [288/1516]；HR，0.87；95% CI，0.74~1.03；P=0.12）。包括复合缺血事件、全因死亡等的其他终点在两组亦没有统计学差异[59]。该研究提示慢性RIC与假手术相比不能显著降低症状性颅内动脉狭窄患者的卒中再发风险。加拿大的Aravind Ganesh教授等在同期述评中指出本试验中不足50%的受试者依从率可能造成RIC有效性的稀释，而RIC的适用人群等问题仍需更多试验的探索[60]。除了二级预防，RIC还被尝试应用于卒中急性期治疗。今年8月，来自北部战区总医院、辽宁省脑血管病临床医学协同创新联盟（CDCIA）的陈会生教授团队公布了RICAMIS试验的研究结果[61]。RICAMIS是一项多中心、开放标签、盲法评价的随机临床试验，目的在于评价远端RIC对于中度急性缺血性卒中的疗效。来自中国55家医院的1893名发病48小时内、中度卒中（NIHSS评分为6~16）且卒中前功能良好（mRS≤1）、未接受再灌注治疗的成年患者，随机分配接受RIC辅助常规治疗（n=922）10~14天或仅采用基于指南的常规治疗策略（n=971）。随访3个月后，RIC治疗组有67.4%（582/863）患者达到了良好的神经功能预后（mRS，0~1分），而对照组相应患者达到62.0%（566/913）。该研究结果显示远隔缺血适应治疗可以有效改善患者90天的功能结局（OR，1.27；95% CI，1.05~1.54；P=0.02；校正OR，1.41；95% CI，1.14~1.74；P=0.002）。在不良事件方面，两组严重不良事件发生率相似。该研究结果表明对于中度卒中患者，与常规治疗相比，联合RIC治疗增加了患者在90天获得良好的神经功能预后的可能性。RICAMIS试验是目前规模最大的关于RIC应用于卒中急性期治疗获得阳性结果的临床试验。同期述评认为RIC相比溶栓更安全易行，具有重要的临床研究意义，但该试验采用开放标签设计，并且未评估两组的康复治疗情况，是两个重要的局限性。另外，RIC的最佳应用方式和启动时间都没有定论，未来尚需要更多临床证据的支持[62]。9. 喜忧参半：颅内动脉狭窄及颈动脉狭窄管理证据再夯实颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球范围内缺血性卒中的主要原因之一，会增加复发和致残风险[63]。对于血管内支架置入或血管成形术是否能改善患者预后，业界目前仍存争议。先前的随机对照试验显示，与单纯药物治疗相比，颅内动脉支架联合药物治疗并不能降低患者的卒中复发风险[64,65]，但尚不确定严格的患者选择和由更有经验的医生进行的操作是否能改善预后。CASSISS是一项在中国进行的多中心、开放标签、终点盲法评价的随机对照试验。在2014年3月5日至2016年11月10日期间，共入组380名由颅内动脉重度狭窄（70%~99%）引起的TIA或非致残性和非穿支动脉区域梗死的缺血性卒中患者，且发病3周以上，共随访3年。药物治疗联合支架植入组共176例，单独药物治疗组共182例。药物治疗包括90天的双联抗血小板治疗及后期序贯为抗血小板单药应用和卒中危险因素控制。结果显示，与单纯药物治疗相比，药物治疗联合血管成形术或支架植入术不能降低症状性重度颅内动脉狭窄患者的30天内卒中或死亡风险，也未降低30天至1年内的流域内卒中复发风险（8.0% [14/176] vs. 7.2% [13/181]；HR，1.10；95% CI，0.52~2.35；P=0.82）。此研究结果不支持对于此类患者在药物治疗基础上联合血管成形术或支架植入术[66]。尽管本研究已经改进了患者入组标准并加强了对术者手术能力的要求，但仍显示介入治疗带来的获益可能被不良反应所抵消。同时，本研究也提示二级预防依从性的重要性。心血管领域其实似乎给出了一些提示性的答案。COURAGE研究曾显示对于稳定性冠心病患者，经皮冠脉介入治疗（PCI）+药物与单纯药物治疗相比，并不能降低5年随访时的死亡或心梗风险（P=0.62）[67]；在15年随访时也没有显示出介入治疗组的优效性[68]。相似地，ISCHEMIA试验表明，对于伴有中重度心肌缺血的稳定性冠心病患者，PCI与药物治疗相比未减少缺血性心血管事件或全因死亡率[69]。因此，脑血管领域或许会和心血管领域类似，即对慢性或稳定性动脉狭窄的患者，介入治疗对缺血或死亡事件也许意义有限。未接受外科/介入干预的无症状颈动脉疾病卒中风险难以确定，缺乏真实世界数据作为参考。Robert Chang等为探讨无症状严重颈动脉狭窄患者的长期卒中风险进行了回顾性队列研究[70]。作者从2008年至2012年间共入组3737名无症状的重度（70%~99%）颈动脉狭窄患者，这些患者在入组前6个月内未接受过外科手术干预，且未发生过同侧脑缺血事件。主要结局是同侧颈动脉相关缺血性卒中。该队列的平均随访时间为4.1（±3.6）年。在任何手术干预之前，共有133例同侧卒中事件，平均年卒中率为0.9%（95% CI，0.7%~1.2%）。Kaplan-Meier估计5年内同侧卒中的发生率为4.7%（95% CI，3.9%~5.7%）。本队列研究虽然未能回答无症状严重颈动脉狭窄介入或药物治疗孰优孰劣，但其随访时间较长，可为无症状颈动脉重度狭窄患者的手术和药物决策相关试验提供依据。然而，本队列研究只纳入了未接受介入治疗的颈动脉狭窄患者，这些患者往往年龄较大且合并更多基础疾病[71]，而且考虑到本队列与临床试验数据的差异[72,73]，因此应谨慎对待其外推性[74]。随着卒中二级预防的整体进步，卒中复发率逐年走低。这为患者带来更大获益，但同时也为后续临床试验提出了更高的要求。随着技术的进步，将会不断有新的手术/介入手段、新的药物或器械面世，而如何通过临床试验比较不同干预的优劣是卒中医生面临的问题。由于卒中复发率过低，因此可能需要更大样本量来支撑研究结论。这不但考验研究设计的科学性和先进性，也要求研究入组的执行力和对方案的严格遵守。但无论怎样，这些进步都会让业界对卒中二级预防的未来充满信心。10. 跬步千里：基因组学助力卒中药物研发多组学研究可提高药物靶点发现的效率，而基因组学是多组学研究的基础和核心。从2007年开始，科学家利用GWAS发现了多个重要卒中相关药物靶点的发现[75,76]。为加深对卒中发病机制的理解，并推动药物靶点的发现，Stephanie Debette团队联合其他科研人员进行了GIGASROKE研究[77]。这项跨族裔的GWAS荟萃分析汇总了29个队列研究或生物样本库，共纳入110,182名卒中患者（共来自5个族裔，其中33%为非欧洲族裔）和1,503,898名对照个体，发现了89个（新发现61个）卒中和卒中亚型的风险基因位点，并在包含89,084名卒中患者和1,013,843名对照个体的一个独立数据集中对全基因组具有统计学显著性的位点进行了验证。研究者使用三管齐下的方法来确定预防或治疗卒中的可能药物靶点，这些靶点对应的基因包括F11、KLKB1、PROC、GP1BA和VCAM1等。其中，针对F11和KLKB1基因位点的药物凝血因子XI和XIa抑制剂（如abelacimab、BAY 2433334和BMS-986177）目前正在进行2期临床试验，用于一级或二级卒中预防（NCT04755283、NCT04304508、NCT03766581）；由PROC编码的人活性蛋白C的重组变体（3K3A-APC，一种神经保护剂）在溶栓和/或机械取栓后使用，已在1期和2期临床试验中被证明对治疗急性缺血性卒中是安全的（NCT02222714），3期临床试验正在准备中。安非巴肽是一种GP1BA拮抗剂，可减少小鼠缺血性卒中后血脑屏障的破坏，目前正作为心肌梗死的抗血小板药物进行试验（NCT01585259）。普罗布考有VCAM1抑制的作用，已在临床试验中用于冠状动脉患者动脉粥样硬化的二级预防（UMIN000003307）。 该研究还通过遗传风险评分（GRS）在52,600名心脏代谢疾病患者中有效预测了欧洲和东亚血统人群的缺血性卒中风险，且该预测独立于临床危险因素。这项大型多族裔卒中基因组学研究汇集了全球超过20万名卒中患者，包括国际卒中遗传学联盟（ISGC）在内的多个学术组织参与了该项目。GIGASROKE的结果可以让我们更好地了解卒中的发病机制及其亚型，发现潜在的药物靶点以及提供遗传风险预测工具[78]。总结回眸2022年，在国内外学者的共同努力下，全球卒中领域从院前转运到急性期治疗再到二级预防都带来了循证新证据和临床新启示。这些新模式、新药物、新策略的应用将使未来的卒中诊疗格局更加完善，切实造福卒中患者。怀揣着2022年满满的收获，让我们一同期待2023年卒中领域的新气象和新惊喜！
参考文献：
1. Saver JL, Goyal M, van der Lugt A, et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke: a meta-analysis. JAMA 2016;316:1279-88.
2. Pérez de la Ossa N, Abilleira S, Jovin TG, et al. Effect of direct transportation to thrombectomy-capable center vs local stroke center on neurological outcomes in patients with suspected large-vessel occlusion stroke in Nonurban areas: the RACECAT randomized clinical trial. JAMA 2022;327:1782-94.
3. Hubert GJ, Hubert ND, Maegerlein C, et al. Association between use of a flying intervention team vs patient interhospital transfer and time to endovascular thrombectomy among patients with acute ischemic stroke in Nonurban Germany. JAMA 2022;327:1795-1805.
4. Zachrison KS, Schwamm LH. Strategic Opportunities to improve stroke systems of care. JAMA 2022;327:1765-7.
5. Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM, et al. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke 2007;38:948-54.
6. De Silva DA, Brekenfeld C, Ebinger M, et al. The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET). Stroke 2010;41:295-9.
7. Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2012;366:1099-107.
8. Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol 2017;16:781-8.
9. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Effect of intravenous tenecteplase dose on cerebral reperfusion before thrombectomy in patients with large vessel occlusion ischemic stroke: The EXTEND-IA TNK part 2 randomized clinical trial. JAMA 2020;323:1257-65.
10. Kvistad CE, Næss H, Helleberg BH, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2022;21:511-9.
11. Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022;400:161-9.
12. Sandset EC, Tsivgoulis G. Tenecteplase for acute ischaemic stroke. Lancet 2022;400:138-9.
13. Yang P, Zhang Y, Zhang L, et al. Endovascular thrombectomy with or without intravenous alteplase in acute stroke. N Engl J Med 2020;382:1981-93.
14. Zi W, Qiu Z, Li F, et al. Effect of endovascular treatment alone vs intravenous alteplase plus endovascular treatment on functional independence in patients with acute ischemic stroke: the DEVT randomized clinical trial. JAMA 2021;325:234-43.
15. Suzuki K, Matsumaru Y, Takeuchi M, et al. Effect of mechanical thrombectomy without vs with intravenous thrombolysis on functional outcome among patients with acute ischemic stroke: the SKIP randomized clinical trial. JAMA 2021;325:244-53.
16. LeCouffe NE, Kappelhof M, Treurniet KM, et al. A randomized trial of intravenous alteplase before endovascular treatment for stroke. N Engl J Med 2021;385:1833-44.
17. Mitchell PJ, Yan B, Churilov L, et al. Endovascular thrombectomy versus standard bridging thrombolytic with endovascular thrombectomy within 4·5 h of stroke onset: an open-label, blinded-endpoint, randomised non-inferiority trial. Lancet 2022;400:116-25.
18. Fischer U, Kaesmacher J, Strbian D, et al. Thrombectomy alone versus intravenous alteplase plus thrombectomy in patients with stroke: an open-label, blinded-outcome, randomised non-inferiority trial. Lancet 2022;400:104-15.
19. Khatri P. Intravenous thrombolysis before thrombectomy for acute ischaemic stroke. Lancet 2022;400:76-8.
20. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016;387:1723-31.
21. Román LS, Menon BK, Blasco J, et al. Imaging features and safety and efficacy of endovascular stroke treatment: a meta-analysis of individual patient-level data. Lancet Neurol 2018;17:895-904.
22. Dalkara T, Arsava EM. Can restoring incomplete microcirculatory reperfusion improve stroke outcome after thrombolysis? J Cereb Blood Flow Metab 2012;32:2091-9.
23. Kosior JC, Buck B, Wannamaker R, et al. Exploring reperfusion following endovascular thrombectomy. Stroke 2019;50:2389-95.
24. Rubiera M, Garcia-Tornel A, Olivé-Gadea M, et al. Computed tomography perfusion after thrombectomy: an immediate surrogate marker of outcome after recanalization in acute stroke. Stroke 2020;51:1736-42.
25. Renu A, Millan M, San Roman L, et al. Effect of intra-arterial alteplase vs placebo following successful thrombectomy on functional outcomes in patients with large vessel occlusion acute ischemic stroke: the CHOICE randomized clinical trial. JAMA 2022;327:826-35.
26. Khatri P. Intra-arterial thrombolysis to target occlusions in distal arteries and the microcirculation. JAMA 2022;327:821-3.
27. Sarraj A, Grotta JC, Pujara DK, et al. Triage imaging and outcome measures for large core stroke thrombectomy – a systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg 2020;12:1172-9.
28. Yoshimura S, Sakai N, Yamagami H, et al. Endovascular therapy for acute stroke with a large ischemic region. N Engl J Med 2022;386:1303-13.
29. Schwamm LH. In stroke, when is a good outcome good enough? N Engl J Med 2022;386:1359-61.
30. Meyer L, Broocks G. Endovascular therapy for large acute strokes. N Engl J Med 2022;386:2440.
31. Liu X, Dai Q, Ye R, et al. Endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion (BEST): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2020;19:115-22.
32. Langezaal LCM, van der Hoeven E, Mont’Alverne FJA, et al. Endovascular therapy for stroke due to basilar-artery occlusion. N Engl J Med 2021;384:1910-20.
33. Mattle HP, Arnold M, Lindsberg PJ, et al. Basilar artery occlusion. Lancet Neurol 2011;10:1002-14.
34. Zi W, Qiu Z, Wu D, et al. Assessment of endovascular treatment for acute basilar artery occlusion via a nationwide prospective registry. JAMA Neurol 2020;77:561-73.
35. Tao C, Qureshi AI, Yin Y, et al. Endovascular treatment versus best medical management in acute basilar artery occlusion strokes: results from the ATTENTION multicenter registry. Circulation 2022;146:6-17.
36. Jovin TG, Li C, Wu L, et al. Trial of thrombectomy 6 to 24 hours after stroke due to basilar-artery occlusion. N Engl J Med 2022;387:1373-84.
37. Tao C, Nogueira RG, Zhu Y, et al. Trial of endovascular treatment of acute basilar-artery occlusion. N Engl J Med 2022;387:1361-72.
38. Schonewille WJ. Favorable outcomes in endovascular therapy for basilar-artery occlusion. N Engl J Med 2022;387:1428-9.
39. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019;50:e344-e418.
40. Guo Y, Lin Y, Tang Y, et al. Safety and efficacy of early antiplatelet therapy in acute ischemic stroke patients receiving endovascular treatment: A systematic review and meta-analysis. J Clin Neurosci 2019;66:45-50.
41. Yang M, Huo X, Gao F, et al. Safety and efficacy of heparinization during mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. Front Neurol 2019;10:299.
42. Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6:I-LXII.
43. van der Steen W, van de Graaf RA, Chalos V, et al. Safety and efficacy of aspirin, unfractionated heparin, both, or neither during endovascular stroke treatment (MR CLEAN-MED): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2022;399:1059-69.
44. Almekhlafi MA, Coutts SB. Anti-thrombotics cause harm in the setting of stroke thrombectomy. Lancet 2022;399:1025-6.
45. Heo JH, Lee KY, Kim SH, et al. Immediate reocclusion following a successful thrombolysis in acute stroke: a pilot study. Neurology 2003;60:1684-7.
46. Power S, Matouk C, Casaubon LK, et al. Vessel wall magnetic resonance imaging in acute ischemic stroke: effects of embolism and mechanical thrombectomy on the arterial wall. Stroke 2014;45:2330-4.
47. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001;344:1879-87.
48. Van’t Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, et al. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:537-46.
49. Cura FA, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Pronounced benefit of coronary stenting and adjunctive platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in complex atherosclerotic lesions. Circulation 2000;102:28-34.
50. Qiu Z, Li F, Sang H, et al. Effect of intravenous tirofiban vs placebo before endovascular thrombectomy on functional outcomes in large vessel occlusion stroke: the RESCUE BT randomized clinical trial. JAMA 2022;328:543-53.
51. Yang P, Song L, Zhang Y, et al. Intensive blood pressure control after endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED2/MT): a multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled trial. Lancet 2022;400:1585-96.
52. Mistry EA, Nguyen TN. Blood pressure goals after mechanical thrombectomy: a moving target. Lancet 2022;400:1558-9.
53. Saini V, Guada L, Yavagal DR. Global epidemiology of stroke and access to acute ischemic stroke interventions. Neurology 2021;97(20 Suppl 2):S6-S16.
54. Hess DC, Blauenfeldt RA, Andersen G, et al. Remote ischaemic conditioning-a new paradigm of self-protection in the brain. Nat Rev Neurol 2015;11:698-710.
55. Weir P, Maguire R, O’Sullivan SE, et al. A meta-analysis of remote ischaemic conditioning in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2021;41:3-13.
56. England TJ, Hedstrom A, O’Sullivan S, et al. RECAST (Remote Ischemic Conditioning After Stroke Trial): a pilot randomized placebo controlled phase II trial in acute ischemic stroke. Stroke 2017;48:1412-5.
57. Pico F, Lapergue B, Ferrigno M, et al. Effect of in-hospital remote ischemic perconditioning on brain infarction growth and clinical outcomes in patients with acute ischemic stroke: the RESCUE BRAIN randomized clinical trial. JAMA Neurol 2020;77:725-34.
58. Hougaard KD, Hjort N, Zeidler D, et al. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: a randomized trial. Stroke 2014;45:159-67.
59. Hou C, Lan J, Lin Y, et al. Chronic remote ischaemic conditioning in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis (the RICA trial): a multicentre, randomised, double-blind sham-controlled trial in China. Lancet Neurol 2022;21:1089-98.
60. Ganesh A, Smith EE, Hill MD. Remote ischaemic conditioning for stroke prevention. Lancet Neurol 2022;21:1062-3.
61. Chen HS, Cui Y, Li XQ, et al. Effect of remote ischemic conditioning vs usual care on neurologic function in patients with acute moderate ischemic stroke: the RICAMIS randomized clinical trial. JAMA 2022;328:627-36.
62. Hess DC, Blauenfeldt RA, Andersen G. Remote ischemic conditioning: feasible and potentially beneficial for ischemic stroke. JAMA 2022;328:622-4.
63. Gutierrez J, Turan TN, Hoh BL, et al. Intracranial atherosclerotic stenosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2022;21:355-68.
64. Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet 2014;383:333-41.
65. Zaidat OO, Fitzsimmons BF, Woodward BK, et al. Effect of a balloon-expandable intracranial stent vs medical therapy on risk of stroke in patients with symptomatic intracranial stenosis: the VISSIT randomized clinical trial. JAMA 2015;313:1240-8.
66. Gao P, Wang T, Wang D, et al. Effect of stenting plus medical therapy vs medical therapy alone on risk of stroke and death in patients with symptomatic intracranial stenosis: the CASSISS randomized clinical trial. JAMA 2022;328:534-42.
67. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-16.
68. Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al. Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease. N Engl J Med 2015;373:1937-46.
69. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med 2020;382:1395-1407.
70. Chang RW, Tucker LY, Rothenberg KA, et al. Incidence of ischemic stroke in patients with asymptomatic severe carotid stenosis without surgical intervention. JAMA 2022;327:1974-82.
71. Sterpetti AV, Arici V, Bozzani A. Ischemic stroke in patients with asymptomatic severe carotid stenosis without surgical intervention. JAMA 2022;328:1255-6.
72. Halliday A, Harrison M, Hayter E, et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial. Lancet 2010;376:1074-84.
73. Walker MD, Marler JR, Goldstein M, et al. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273:1421-8.
74. Huang KW, Chen CW, Wei JC. Ischemic stroke in patients with asymptomatic severe carotid stenosis without surgical intervention. JAMA 2022;328:1256.
75. Sabater-Lleal M, Huang J, Chasman D, et al. Multiethnic meta-analysis of genome-wide association studies in >100 000 subjects identifies 23 fibrinogen-associated Loci but no strong evidence of a causal association between circulating fibrinogen and cardiovascular disease. Circulation 2013;128:1310-24.
76. Malik R, Chauhan G, Traylor M, et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet 2018;50:524-37.
77. Mishra A, Malik R, Hachiya T, et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature 2022;611:115-23.
78. Gallego-Fabrega C, Muiño E, Cárcel-Márquez J, et al. Genome-wide studies in ischaemic stroke: are genetics only useful for finding genes? Int J Mol Sci 2022;23:6840.
作者介绍
王拥军，首都医科大学附属北京天坛医院院长、神经内科教授。国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任、国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任。中国卒中学会会长、中华医学会神经病学分会主任委员。Stroke & Vascular Neurology杂志主编。国家十三五重点研发专项非传染性慢病领域首席专家、国家重大新药创制科技重大专项总体专家组成员。主要研究方向是缺血性脑血管病复发机制和干预策略，开创了短程双通道双效应脑血管病联合治疗方法（简称CHANCE），改写了全球脑血管病指南，使患者复发风险下降32%；创建精准医学的个体化方案，使复发风险再下降20%；揭示了脑血管病残余复发风险机制，研发了针对新机制新靶点的治疗药物，并实现产业化。以第一或通讯作者在NEJM、JAMA、BMJ、Circulation等期刊发表论文200余篇。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖2项，获首批全国创新争先奖章。
熊云云，主任医师、副教授、硕士研究生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任。研究方向为急性缺血性卒中再灌注治疗及人工智能。在Circulation Research，JNNP，Stroke等期刊发表SCI论文115篇，H index 27。主持国家自然科学基金3项及北京市科委“AI+健康协同创新培育”1项，入选世界卒中组织Future Stroke Leaders、北京市“青年海聚人才”及“北脑青年学者”。
文源：“ NEJM医学前沿”公众号
