文 | 科志康 作者：双胍
《药品生产质量管理规范》-无菌药品附录中第35条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。烟雾试验的目的是可视化洁净室的气流组织，论证气流方式不会造成污染风险。
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写的《药品GMP指南：无菌药品》和《药品GMP指南：厂房与设备》都中介绍了洁净室的气流型态必须在模拟操作条件下，用烟雾测试法进行证实。
首先，可通过烟雾试验观察单向流系统保护下的气流与设备的相互作用，如果空气因为湍流而产生回流，系统必须重新平衡或调整。
然后，人员进人操作时，继续考察气流流向，若操作时烟雾回流，必须建立操作规程以避免人员进人上述区域，防止交叉污染。
在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。
无菌产品轧盖要求A级送风环境，要进行发烟研究，空气不一定必须形成单向流，但需要证明瓶子得到了充分的保护，证明没有房间的空气夹带。
烟雾试验一般流程：发烟人员手持发烟管在需做烟雾试验的上方发烟，使烟雾能够流经关键点，录像人员拍摄烟雾流线形状，要求录像中的烟雾流线以背景板为背景以便能够清楚地衬托出气流流线。所拍的录像既要有烟雾从发烟处出来后流经关键点流出A级区的过程，又要有关键点详细的气流流线，以便观察气流被干扰后的流线形状。每次做完一处烟雾试验需进行现象记录。试验完需清场。
笔者总结了FDA今年公开的483表中对无菌药品生产中烟雾试验的观察项缺陷，供参考借鉴。
观察1：烟雾试验仅在静态条件下进行。未进行动态研究以显示：A）整个灌装过程，包括用复合药物填充小瓶的泵的启动；B）在灌装和封盖操作过程中，操作员在ISO 5分类罩中执行共同操作■。
例如，气流模式研究视频显示，气流模式显示的是一个人在生物安全柜（BSC）BSC内的台式天平上移动一个砝码进行校准，这不代表生产无菌药品的实际工作条件，也未显示正常操作中各种技术或设备的设置。应该在动态操作条件下评估BSC内的气流模式，包括无菌灌装药品■中常规使用的所有设备和组件的设置。
观察2：未最坏的动态条件下进行烟雾试验。即，单向气流未在操作条件下进行具体验证。烟雾试验不是在代表当前生产实践的无菌操作条件下进行，也没有模仿无菌药品生产过程中使用的所有关键单元操作和干预措施。例如，“LFH■烟雾试验■”显示ISO5区域空气流通不良，担心■正上方的空气速度不能有效地到达产品，因为它开始在■的顶部沉降。生产环境可能无法为无菌产品提供足够的保护以防止污染风险。又如，烟雾试验不包括完整生产活动，包括将起始成分和材料转移到ISO-5分类区，将加工中产品■转移到无菌挂袋中，或在ISO-5区域内进行开放式小瓶分级/设置。
观察3：烟雾试验未能包括并评估ISO 5中的复杂干预措施。例如：动态烟雾试验仅证明了无菌技术人员在■中设置无菌管道的能力，没有对无菌过程中最关键的方面进行烟雾试验，即溶液的■、小瓶的无菌填充和橡胶塞的无菌放置，确保无菌技术人员在无菌加工过程中不会改变、阻碍或阻止■的单向流动。
观察4：观察到人员进行无菌操作或将设备/用品放置在阻碍开放式装置周围首次空气流动的区域，阻挡了无菌小瓶周围的首次空气流动。例如，在水平HEPA过滤器附近进行无菌操作，烟雾试验显示这样会产生湍流。观察到袋状物■和钳子的位置靠在ISO 5环境的侧内壁上，阻挡BSC无菌区内的排气。烟雾试验揭示了空气在材料周围循环时的湍流气流。
观察5：烟雾试验中有很多实例证明未能成功满足验收标准。例如，
- 很多手动操作都没有烟雾以确定手动操作不会产生空气涡流或空气湍流；
- 很多情况下，未对操作员戴手套的手和前臂进行烟雾评估；
- 当工作人员执行手动操作时，烟雾喷嘴的定位方式不足以捕获气流；
- 视频不包括对填充设备和填充针的评估，以确定设备配置不会对单向气流产生负面影响；
- 由于摄像机角度，无法在手动操作过程中观察到烟雾；
- 在各种手动操作过程中看不到可见烟雾；
- 很多情况下，设备和/或人员的手和胳膊挡住了视线，使得无法对单向气流进行评估。
观察6：对分类区域（ISO-5、ISO-7、ISO-8）进行了■认证，包括烟雾试验，然后在未清洁的情况下，同一天恢复无菌操作。
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